Антибіотики
 
а б в г д е ж з и й к л м н о п р с т у ф х ц ч ш щ ъ ы ь э ю я
 

Антибіотики

Антибіотики (від анти... і греч.(грецький) bĺоs — життя), речовини біологічного походження, що синтезуються мікроорганізмами і що пригнічують зростання бактерій і інших мікробів, а також вірусів і кліток. Багато А. здатні вбивати мікроби. Інколи к А. відносять також антибактеріальні речовини, витягувані з рослинних і тваринних тканин. Кожен А. характеризується специфічним виборчою дією лише на певні види мікробів. У зв'язку з цим розрізняють А. з широким і вузьким спектром дії. Перші пригнічують всілякі мікроби [наприклад, тетрациклін діє як на тих, що забарвлюються по методу Грама (грампозитивних), так і на бактерій, що не забарвлюються (грамнегативних), а також на рикетсій]; другі — лише мікробів який-небудь однієї групи (наприклад, еритроміцин і олеандоміцин пригнічують лише грампозитивні бактерії). У зв'язку з виборчим характером дії деякі А. здатні пригнічувати життєдіяльність хвороботворних мікроорганізмів в концентраціях, не ушкоджувальних кліток організму господаря, і тому їх застосовують для лікування різних інфекційних захворювань людини, тварин і рослин. Мікроорганізми, створюючі А., є антагоністами мікробів-конкурентів, що оточують їх, належать до інших видів, і при допомозі А. пригнічують їх зростання. Думка про використання явища антагонізму мікробів для придушення хвороботворних бактерій належить І. І. Мечникову, який запропонував вживати молочнокислі бактерії, що мешкають в кислому молоці, для придушення шкідливих гнильних бактерій, що знаходяться в кишечнику людини.

загрузка...

  До 40-х рр. 20 ст А., що володіють лікувальною дією, не були виділені у чистому вигляді з культур мікроорганізмів. Першим таким А. був тиротрицин, отриманий американським ученим Р. Дюбо (1939) з культури грунтової спорової аеробної палички Bacillus brevis. Сильна лікувальна дія тиротрицину була встановлена в дослідах на мишах, заражених пневмококами. У 1940 англійські учені Х. Флорі і Дж. Чейн, працюючи з Пеніциліном, утворюваним плісневим грибом Penicillium notatuip, відкритим англійським бактеріологом А. Флемінгом в 1929, вперше виділили Пеніцилін в чистому вигляді і виявили його чудові лікувальні властивості. У 1942 радянські учені Р. Ф. Гаузе, М. Г. Бражцикова отримали з культури грунтових бактерій Граміцидин З, а в 1944 американський учений З. Ваксман отримав стрептоміцин з культури актиноміцета Streptomyces griseus. Описано близько 2000 різних А. з культур мікроорганізмів, але лише небагато з них (близько 40) можуть служити лікувальними препаратами, останні по тих або інших причинах не володіють дією хіміотерапії. А. можна класифікувати по їх походженню (з грибів, бактерій, актиноміцетів і ін.), хімічній природі або по механізму дії.

  А. з грибів. Найважливіше значення мають А. групи Пеніциліну, що утворюються багатьма расами Penicillium notatum, P. chrysogenum і іншими видами плісневих грибів. Пеніцилін пригнічує зростання стафілококів в розведенні 1 на 80 млн. і мало токсичний для людини і тварин. Він руйнується ензимом пеніциліназою, що утворюється деякими бактеріями. З молекули Пеніциліну було отримано її "ядро" (6-амінопеніциллановая кислота), до якого потім хімічно приєднали різні радикали. Так, були створені нові «напівсинтетичні» пеніцилліни (метіциллін, ампіцилін і ін.), не руйновані ценіцилліназой і що пригнічують деякі штами бактерій, стійкі до природного Пеніциліну. Інший А. — цефалоспорін З — утворюється грибом Cephalosporium. Він володіє близькою до Пеніциліну хімічною будовою, але має декілька ширший спектр дії і пригнічує життєдіяльність не лише грампозитивних, але і деяких грамнегативних бактерій. З «ядра» молекули цефалоспоріна (7-аміноцефалоспорановая кислота) були отримані його напівсинтетичні похідні (наприклад, цефалорідін), які знайшли вживання в медичній практиці. А. грізеофульвін був виділений з культур Penicillium griseofulvum і іншої цвілі. Він пригнічує зростання патогенних грибків (див. фунгіцидні антибіотики ) і широко використовується в медицині.

  А. з актиноміцетів вельми всілякі по хімічній природі, механізму дії і лікувальним властивостям. Ще в 1939 радянські мікробіологи Н. А. Красильников і А. І. Кореняко описали А. міцетін, що утворюється одним з актиноміцетів. Першим А. з актиноміцетів, що отримав вживання в медицині, був стрептоміцин, що пригнічує поряд з грампозитивними бактеріями і грамнегативними палички туляремії, чуми, дизентерії, черевного тифу, а також туберкульозну паличку. Молекула стрептоміцину складається із стрептідіна (дігуанідіновоє похідне мезоїнозіта), сполученого глюкозідной зв'язком із стрептобіозаміном (дісахарідом стрентозу, що містить, і метілглюкозамін). Стрептоміцин відноситься к А. групи воднорастворімих органічних підстав, до якої належать також А. аміноглюкозиди ( неоміцин, мономіцин, канаміцин і гентаміцин), що володіють широким спектром дії. Часто використовують в медичній практиці А. групи тетрацикліну, наприклад хлортетрациклін (синоніми: Ауреоміцин, біомицин) і окситетрациклін (синонім: Тераміцин). Вони володіють широким спектром дії і поряд з бактеріями пригнічують рикетсій (наприклад, збудника висипного тифу). Впливаючи на культури актиноміцетів, продуцентів цих А., іонізуючою радіацією або багатьма хімічними агентами, удалося отримати мутанти, що синтезують А. з зміненою будовою молекули (наприклад, деметілхлортетрациклін). А. хлорамфенікол (синонім: левоміцетин), що володіє широким спектром дії, на відміну від більшості інших А., виробляють останніми роками шляхом хімічного синтезу, а не біосинтезу. Іншим таким виключенням є протитуберкульозний А. циклосерін, який також можна отримувати промисловим синтезом. Останні А. виробляють біосинтезом. Деякі з них (наприклад, тетрациклін, Пеніцилін) можуть бути отримані в лабораторії хімічним синтезом; проте ця дорога настільки важка і нерентабельна, що не витримує конкуренції з біосинтезом. Значний інтерес представляють А. макроліди (еритроміцин, олеандоміцин), переважні грампозитивні бактерії, а також А. півієни ( ністатин, Амфотерицин, леворин), що володіють протигрибковою дією. Відомі А., утворювані актиноміцетами (див. Актіноміцини ), які надають переважну дію на деякі форми злоякісних новоутворень і застосовуються в хіміотерапії раки, наприклад актиноміцин (синоніми: хрізомаллін, аурантін), олівоміцин, брунеоміцин, рубоміцин С. Інтересен також А. гігроміцин В, що володіє протівогельмінтним дією.

  А. з бактерій в хімічному відношенні однорідніші і в переважній більшості випадків відносяться до поліпептидам . У медицині використовують тиротрицин і Граміцидин Із з Bacillus brevis, бацитрацин з Bac. subtilis і поліміксин з Bac. polymyxa. Низин, утворюваний стрептококами, не застосовують в медицині, але вживають в харчовій промисловості як антисептик, наприклад при виготовленні консервів.

  Антибіотичні речовини з тваринних тканин. Найбільш відомі серед них: лізоцим, відкритий англійським ученим А. Флемінгом (1922); це ензим — поліпептид складної будови, який міститься в сльозах, слині, слизі носа, селезінці, легенях, яєчному білку і ін., пригнічує зростання сапрофітних бактерій, але слабо діє на хвороботворні мікроби; інтерферон — також поліпептид, що грає важливу роль в захисті організму від вірусних інфекцій; освіта його в організмі можна підвищити за допомогою спеціальних речовин, званих інтерфероногенамі.

  А. можуть бути класифіковані не лише за походженням, але і розділені на ряд груп на основі хімічної будови їх молекул. Така класифікація була запропонована радянськими ученими М. М. Шемякиним і А. С. Хохловим: А. ациклічної будови (півієни ністатин і леворин); аліциклічної будови; А. ароматичної будови; А. — хинони; А. — кисневмісні гетероциклічні з'єднання (грізеофульвін); А. — макроліди (еритроміцин, олеандоміцин); А. — азотвмісні гетероциклічні з'єднання (Пеніцилін); А. — поліпептиди або білки; А. — депсипептіди (див. таблиці.).

  Третя можлива класифікація заснована на відмінностях в молекулярних механізмах дії А. Наприклад, Пеніцилін і цефалоспорін вибірково пригнічують утворення клітинної стінки у бактерій. Ряд А. вибірково приголомшує на різних етапах біосинтез білка в бактерійній клітці; тетрациклін порушує прикріплення транспортної рибонуклеїнової кислоти (РНК) до рибосомам бактерій; макролід еритроміцин, як і лінкоміцин, вимикає пересування рибосоми по нитці інформаційної РНК(рибонуклеїнова кислота); хлорамфенікол ушкоджує функцію рибосоми на рівні ферменту пептіділтранслокази; стрептоміцин і аміноглюкозідниє А. (неоміцин, канаміцин, мономіцин і гентаміцин) спотворюють «прочитування» генетичної коди на рибосомах бактерій. Інша група А. вибірково приголомшує біосинтез нуклеїнових кислот в клітках також на різних етапах: актиноміцин і олівоміцин, вступаючи в зв'язок з матрицею дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), вимикають синтез інформаційної РНК(рибонуклеїнова кислота); брунеоміцин і мітоміцин реагують з ДНК(дезоксирибонуклеїнова кислота) за типом алкилірующих з'єднань, а рубоміцин — шляхом інтеркаляції. Нарешті, деякі А. вибірково приголомшують біоенергетичні процеси: Граміцидин З, наприклад, вимикає окислювальне фосфорилування.

  Стійкість мікроорганізмів к А. — важлива проблема, що визначає правильний вибір того або іншого препарату для лікування хворого. У перші роки після відкриття Пеніциліну близько 99% патогенних стафілококів були чутливі до цього А.; в 60-і рр. до Пеніциліну залишилися чутливі вже не більше 20—30%. Зростання стійких форм пов'язане з тим, що в популяціях бактерій постійно з'являються стійкі к А. мутанти, що володіють вірулентністю і одержуючі поширення переважно в тих випадках, коли чутливі форми пригнічені А. З генетичної для популяції точки зору, цей процес обернемо. Тому при тимчасовому вилученні даного А. з арсеналу лікувальних засобів стійкі форми мікробів в популяціях знов замінюються чутливими формами, які розмножуються швидшим темпом.

  Промислове виробництво А. ведеться в ферментерах, де що продукують А. мікроорганізми культивуються в стерильних умовах на спеціальних живильних середовищах. Велике значення при цьому має селекція активних штамів, для чого заздалегідь використовуються різні мутагени з метою індукції активних форм. Якщо вихідний штам продуцента Пеніциліну, з яким працював Флемінг, утворював Пеніцилін в концентрації 10 ЕД/мл , то сучасні продуценти утворюють Пеніцилін в концентрації 16 000 ЕД / мл . Ці цифри відображають прогрес технології. Синтезовані мікроорганізмами А. витягують і піддають хімічною очищенню. Кількісне визначення активності А. проводять мікробіологічними (по мірі антимікробної дії) і физико-хімічними методами.

  А. широко застосовують в медицині, сільському господарстві і різних галузях харчової і мікробіологічної промисловості.

  Р. Ф. Гаузе.

Продуценти, хімічна природа і спектр дії найважливіших антибіотиків

Антибіотик

Продуцент

Хімічна природа

Спектр дії

Пеніцилін

Penicillium notatum

Гетероциклічне з'єднання, побудоване із сконденсованих тіазолідінового і беталактамного кілець C 16 H 18 O 4 N 2

Грампозитивні бактерії, спірохети

Цефалоспорін C

Cephalosporium sp.

C 16 H 21 O 8 N 3 S

Грампозитивні і грамнегативні бактерії

Гризеофульвін

Penicillium griseofulvum

Кисневмісне гетероциклічне з'єднання C 17 H 17 O 6 C

Грибки

Стрептоміцин

Streptomyces griseus

n-ме тіл-a-l-глюкозамінідо-b-стрептозі д острептідін

Грампозитивні і грамнегативні бактерії, туберкульозна паличка

Неоміцин

Streptomyces fradiae

2,6-діаміноглюкозодезоксистрептаміно-необіозамін

Грампозитивні і грамнегативні бактерії

Мономіцин

Streptomyces circulatus var. monomycini

Глюкозаміно-дезоксистрептамін-d-рібозодіамін

Грампозитивні і грамнегативні бактерії, прості

Канаміцин

Streptomyces kanamyceticus

Глюказаміно-дезоксистрептаміно-канозамін

Грампозитивні і грамнегативні бактерії, туберкульозна паличка

Гентаміцин

Micromonospora perpurea

Гексозаміно дезоксистрептаміно-гентозамін

Грампозитивні і грамнегативні бактерії

Рістоміцин

Proactinomyces fructiferi var. ristomycini

Молекула містить цукру і нові амінокислоти

Грампозитивні бактерії

Лінкоміцин

Streptomyces lincolnensis var. lincolnensis

Молекула містить метил-пропіл-пролін і лінкозамін

Грампозитивні бактерії

Віоміцин

Streptomyces fradiae

Поліпептид

Туберкульозна паличка

Ріфаміцин

Streptomyces mediterranei

C 39 H 49 No 14

Грампозитивні бактерії, туберкульозна паличка

Циклосерин

Streptomyces orchidaceus

d-4-аміно-3-ізоксазолідон

Туберкульозна паличка

Тетрациклін

Streptomyces aureofaciens

Поліоксиполікарбонільноє гідроароматичне з'єднання

Грампозитивні і грамнегативні бактерії, рикетсії

Еритроміцин

Streptomyces erythreus

Макролід

Грампозитивні бактерії

олеандоміцин

Streptomyces antibioticus

Макролід

Грампозитивні бактерії

Хлорамфенікол

Streptomyces venezuelae

D-трео-1-( n -нітрофеніл)-2-дихлорацетиламино-пропан-1,3-диол

Грампозитивні і грамнегативні бактерії, рикетсії

Новобіоцин

Streptomyces spheroides

Дериват 4,7-дігидрокси-3-аміно-8-метілкумаріна

Грампозитивні бактерії

Ністатин

Streptomyces noursei

Полієн

Грибки

Леворин

Streptomyces levoris

Полієн

Грибки

Гігроміцин В

Streptomyces hygroscopicus

Молекула містить ароматичний, аміноциклітний і глікозідний фрагменти

Грампозитивні бактерії, гельмінти

Актиноміцин

Streptomyces antibioticus

Пептид, що містить хромофор (феноксазін)

Грампозитивні бактерії, ракові клітки

оливоміцин

Streptomyces olivoreticuli

Молекула містить хромофор олівін, а також цукру олівомікозу, олівомозу, олівозу і оліозу

Грампозитивні бактерії, ракові клітки

Брунеоміцин

Streptomyces albus var. bruneomycini

C 24 H 20 O 8 N 4

Грампозитивні бактерії, ракові клітки

Рубоміцин З

Streptomyces coeruleorubidus

Молекула містить хромофор і аміноцукор

Грампозитивні бактерії, ракові клітки

Мітоміцин З

Streptomyces caespitosus

Молекула містить азиридин, пірролоїндольноє кільце, амінобензохінон

Грампозитивні бактерії, ракові клітки

Тиротрицин

Bacillus brevis

Поліпептид

Грампозитивні бактерії

Граміцидин З

Bacillus brevis var. G. B.

Декапептід

Грампозитивні і грамнегативні бактерії

Бацитрацин

Bacillus subtilis

Поліпептид

Грампозитивні бактерії

Поліміксин

Bacillus polymyxa

Поліпептид

Грампозитивні і грамотріцательниєбактерії

Низин

Streptococcus lactis

Поліпептид

Грампозитивні бактерії, туберкульозна паличка

  Вживання А. у медицині . У клініці застосовують близько 40 А., що не надають шкідливої дії на організм людини. Для досягнення лікувальної дії необхідна підтримка в організмі так званих терапевтичних концентрацій, особливо в осередку інфекції. Підвищення концентрації А. у організмі ефективніше, але може ускладнитися побічними діями препаратів. При необхідності підсилювальна дія А. можна застосовувати декілька А. (наприклад, стрептоміцин з Пеніциліном), а також ефіциллін (при запаленні легенів) і інші лікарські засоби (гормональні препарати, антикоагулянти і ін.). Поєднання деяких А. надають токсичну дію, і тому їх комбінації застосовувати не можна. Пеніциллінамі користуються при сепсисі, запаленні легенів, гонореї, сифілісі і ін. Бензілпеніциллін, екмоновоциллін (новокаїнова сіль Пеніциліну з екмоліном) ефективні проти стафілококів; біцилліни-1 -3 і -5 (дібензілетілендіаміновая сіль Пеніциліну) використовують для профілактики ревматичних атак. Ряд А. — стрептоміцину сульфат, паськоміцин дігидрострептоміцинпаськат, пантоміцин, дігидрострептоміцинпантотенат, стрептоміцин-салюзід, а також циклосерін, віоміцин (флоріміцин), канаміцин і ріфаміцин — призначають при лікуванні туберкульозу. Препарати синтоміцинового ряду використовують при лікуванні туляремії і чуми; тетрациклін — для лікування холери. Для боротьби з носійством патогенних стафілококів застосовують лізоцим з екмоліном. Напівсинтетичні пеніцилліни з широким спектром дії — ампіцилін і гетациллін — затримують зростання кишкової, черевнотифозної і дизентерійної паличок.

  Тривале і широке вживання А. викликало появу великої кількості стійких до них патогенних мікроорганізмів. Практично важливе виникнення стійких мікробів одночасно до декількох А. — перехресна лікарська стійкість. Для запобігання утворенню стійких к А. форм періодично замінюють ті, що широко застосовуються А. і ніколи не застосовують їх місцево на раневі поверхні. Захворювання, викликані стійкими к А. стафілококами, лікують напівсинтетичними пеніциллінамі (метіциллін, оксациллін, клоксациллін і діклоксациллін), а також еритроміцином, олеандоміцином, новобіоцином, лінкоміцином, лейкоцином, канаміцином, ріфаміцином; проти стафілококів, стійких до багатьом А., застосовують шинкоміцин і йозаміцин. Окрім стійких форм, при вживанні А. (частіше за весь стрептоміцин) можуть з'являтися і так звані залежні форми (мікроорганізми, що розвиваються лише в присутності А.). При нераціональному використанні А. активізуються патогенні гриби, що знаходяться в організмі, що приводить до кандидозу . Для профілактики і лікування кандидозів вживають А. ністатин і леворин.

  В деяких випадках при лікуванні А. розвиваються побічні явища. Пеніцилін при тривалому вживанні у великих дозах надає токсичне дія на центральну нервову систему, стрептоміцин — на слуховий нерв, і тому подібне Ці явища ліквідовують зменшенням доз. Сенсибілізація (підвищена чутливість) організму може виявлятися незалежно від дози і способу введення А. і виражатися в загостренні інфекційного процесу (вступ в кров великих кількостей токсинів унаслідок масової загибелі збудника), в рецидивах захворювання (в результаті придушення імунобіологічних реакцій організму), суперінфекції а також алергічних реакціях (див. Алергія ).

  Здобуття нових солей А. дозволило здолати специфічну токсичність деяких А. Наприклад, пантотенова сіль стрептоміцину — пантоміцин, не відрізняючись від стрептоміцину терапевтичною дією, добре впливає на хворих, що не переносять стрептоміцину. Значно менш токсичною, чим стрептоміцин, виявилася і аськорбіновокислая сіль дігидрострептоміцина. Якщо при вживанні пеніциллінов розвивається алергія, застосовують А. цефалоспорін.

  При лікуванні А. необхідно одночасно вводити вітаміни, живлення має бути багате білками, оскільки стрептоміцин знижує в організмі кількість пантотенової кислоти (вітамін B 3 ), фтівазід і циклосерін — вітаміну B 6 , білкова недостатність погіршує результати лікування.

  З. Ст Ермольева.

  Вживання А. у тваринництві. А. застосовують для лікування пики і дизентерію свиней, сибірської виразки, мита коней, пуллороза птиць, актиномікозу, бронхопневмонії, шлунково-кишкових захворювань молодняка, сепсису, метритів, вагінітів і багатьох інших хвороб. А. широко застосовують також в годуванні з.-х.(сільськогосподарський) тварин для стимуляції їх зростання і розвитку. Для цього зазвичай використовують як чисті А., так і так звані кормові препарати — неочищені продукти ферментації різних актиноміцетів, бактерій і цвілі. Вони містять, окрім А., вітаміни, амінокислоти і інші